Distribución de fármacos en neonatos frente a adultos

Los rumiantes recién nacidos, los cerdos y los lactantes humanos se han estudiado con respecto a su capacidad para absorber, metabolizar y excretar xenobióticos (sustancia extraña al organismo y que no se produce en el organismo), pero hay poca información sobre los animales pequeños recién nacidos.

Existen importantes diferencias entre el recién nacido y el adulto con respecto a las enzimas metabolizadoras de fármacos, la absorción de fármacos, la distribución y excreción renal del fármaco, maduración de los receptores del fármaco, unión a proteínas y la integridad de la barrera hematoencefálica.

 

Absorción de fármacos

La absorción tópica de medicamentos en un recién nacido es mejor por la disminución de la integridad de la piel en las primeras semanas de vida y porque la piel del neonato es más delgada que la del adulto, además de la densidad del pelaje que es menor en el neonato.

La administración tópica de fármacos y la exposición tópica a los contaminantes ambientales pueden provocar un aumento de los niveles sanguíneos de estos compuestos en un recién nacido. También se debe considerar la absorción oral por el lamido de los compuestos tópicos aplicados a la madre o hermanos.

El jugo gástrico es menos ácido en un recién nacido que en un adulto, y durante ese tiempo puede haber una mayor biodisponibilidad de medicamentos que son generalmente degradados por el ácido gástrico.

Las moléculas grandes, como las inmunoglobulinas, son absorbidas por el epitelio intestinal en las primeras horas de vida. Aunque rara vez se administran medicamentos a los neonatos tan temprana edad, la absorción de los medicamentos está aumentada. Esta característica de mayor absorción disminuye significativamente 24 horas después del parto.

Cualquier fármaco administrado por vía parenteral, particularmente por vía intramuscular, se absorberá más rápidamente en el recién nacido que en el adulto. Esto puede ser explicado por el aumento de agua corporal total en el recién nacido y una capacidad disminuida para secuestrar cualquier material administrado por una ruta parenteral.

 

Distribución de fármacos

En el hombre y en algunos animales domésticos, el grado de distribución del fármaco, medida como volumen de distribución (Vd), es mayor en un animal neonato que un adulto. Esto se demostró en cachorros, niños, cerdos y potros, en los que el volumen específico de distribución del salicilato fue mayor en el animal recién nacido y disminuyó desde el nacimiento hasta los 30 días posparto. El mayor volumen de distribución se explica en gran medida por una mayor agua corporal total en el recién nacido en comparación con un adulto.

El agua corporal total en una persona adulta es aproximadamente el 55 % del peso corporal, considerablemente menor al 70 % encontrado en un bebé normal a término, y el 85 % en un bebé prematuro. En un cachorro, el agua corporal total es del 80 % del peso corporal frente al 60 % en el adulto. La concentración sérica máxima de los fármacos se correlaciona inversamente con el volumen de distribución.

En el neonato, esto da como resultado una menor concentración plasmática del fármaco, especialmente para fármacos altamente polares que están limitados en su distribución al espacio extracelular. La unión fármaco-proteína también puede influir en el volumen de distribución de drogas en el recién nacido.

La reducción de la unión a proteínas plasmáticas de un fármaco favorece un mayor volumen de distribución y una menor concentración de fármaco. Esto puede ser compensado por la propiedad de que solo los fármacos libres (no unidos a proteínas) pueden ejercer efectos farmacológicos. Como resultado, una mayor fracción libre del fármaco total mejora el efecto farmacológico o aumenta el efecto tóxico.

En los animales domésticos, la menor unión fármaco-proteína es el resultado de que los recién nacidos tienen la albúmina plasmática más baja. La albúmina no alcanza los valores normales durante las 2 a 3 primeras semanas.

En las personas, se ha informado de una disminución de la concentración de la albúmina, además de que la albúmina es cualitativamente diferente, lo que resulta en menor unión a proteínas plasmáticas del fármaco. Este ha sido un punto de controversia, ya que otros autores informan concentraciones más altas de albúmina plasmática y unión fármaco-proteína más extensa en neonatos humanos en comparación con adultos.

 

Metabolismo de fármacos

El riñón e hígado inmaduros del recién nacido contribuyen a las diferencias en las concentraciones de fármaco en la sangre entre neonatos y adultos.

Se ha estudiado en forma extensa el metabolismo de fármacos por el hígado de los lactantes en el cerdo, rumiante, roedor de laboratorio y bebes. Podemos usar esa información para llegar a algunas generalizaciones para otras especies.

Se descubrió que el cerdo tenía una deficiencia casi total de la enzima metabolizadora de fármacos P-450 al nacer.

Las enzimas microsomales P-450 aumentan gradualmente hasta los 30 días de edad y al día 30 están casi al mismo nivel de actividad como adulto.

Las reacciones metabólicas que se han identificado como deficientes en el neonato son las oxidasas de función mixta, la UDP transferasa y la conjugación con ácido glucurónico.

En el cerdo, la mayor tasa de aumento en la actividad de estas enzimas ocurre durante las primeras 3 a 4 semanas posparto y alcanza la actividad casi adulta a las 6 semanas de edad. También se ha demostrado una disminución de la actividad metabolizadora de fármacos en el ternero.

El Cloranfenicol, es un antibiótico que requiere metabolismo hepático, para su eliminación, se demostró que tiene una eliminación prolongada durante los primeros 4 a 6 semanas de vida.

Davis et al estudiaron el metabolismo del salicilato en cachorros y encontraron que el tiempo necesario para el desarrollo máximo de las enzimas microsomales fue similar a otros animales (30 días).

 

Excreción renal de fármacos

La inmadurez del nefrón es otro factor en la incapacidad de los recién nacidos para excretar fármacos.

Los medicamentos que tienen un clearence prolongado son aquellos que dependen de los mecanismos excretores renales para su eliminación (por ejemplo, fármacos polares no metabolizados).

En las personas, el pleno desarrollo de la excreción del fármaco por el riñón ocurre lentamente y está por debajo de capacidades del adulto durante los primeros 6 a 12 meses de vida. La eliminación renal de fármacos puede ocurrir a través de dos vías:

a. Filtración glomerular

b. Secreción tubular

La filtración glomerular, medida como depuración de insulina, llega a los valores del adulto en 2 días en el ternero, y en 2 a 4 días en la oveja, la cabra y el hombre, pero se desarrolla más lentamente en perros y roedores.

La secreción tubular activa, medida como clearence del ácido para amino hipúrico (PAH), se desarrolla rápidamente  (2 a 4 días) en el cerdo y el ternero, pero mucho más lentamente en el perro. El ternero recién nacido tiene una capacidad apreciable para excretar penicilina G (que depende de la secreción tubular) antes de las 24 horas.

La redistribución del flujo sanguíneo glomerular en perros cambia drásticamente en las 2 primeras semanas de vida. A medida que el cachorro madura, una mayor fracción del flujo sanguíneo glomerular total se desplaza desde el glomérulo cortical interno (juxtamedular) a los glomérulos corticales externos.

El déficit de la eliminación renal de las drogas parece ser crítico solo durante los primeros días de vida, y después 2 semanas, se acerca a los niveles de los adultos.

No ha habido informes clínicos en el perro y el gato que describan la toxicidad en los recién nacidos debido a la reducción de la eficiencia renal en la eliminación de medicamentos, pero obviamente, la terapia con medicamentos en animales de tan joven edad es rara.

La redistribución del flujo sanguíneo renal puede tener un efecto protector.

Cowan et al estudiaron los efectos nefrotóxicos de la gentamicina, que requiere filtración glomerular para su eliminación, en cachorros recién nacidos. Descubrieron que la farmacocinética de la gentamicina no era significativamente diferente entre cachorros de 10, 20 y 30 días. Además, el cambio de flujo sanguíneo desde las nefronas yuxtamedulares a las nefronas corticales parecía tener un efecto protector en la preservación de las nefronas corticales a la nefrotoxicidad por gentamicina. Esto contrasta con el potro, que tenía un mayor riesgo de nefrotoxicidad cuando se administra gentamicina.

Definimos el período neonatal para el perro y el gato como aproximadamente los primeros 30 a 45 días. Después de este tiempo, es de esperar que los mecanismos de eliminación de fármacos hepáticos y renales se acerquen a los valores de los adultos.

Si se requiere anestesia durante el período neonatal, los anestésicos inhalados son los más recomendados.

Si se utilizan anestésicos parenterales, evitar los anestésicos que requieran biotransformación hepática extensa (por ejemplo, barbitúricos) o excreción renal (ketamina). También se recomienda evitar los sedantes, como los tranquilizantes de fenotiazina, que pueden tener una actividad depresora prolongada y un bloqueo indeseable de los receptores alfa adrenérgicos.

Las drogas opiáceas tienen la ventaja de ser fácilmente reversibles y se puede utilizar sin causar problemas graves.

En otros artículos se ha publicado una extensa revisión de la anestesia pediátrica.

Las infecciones bacterianas pueden ser particularmente complicadas en los recién nacidos por la inmadurez del sistema inmunológico y la incapacidad para localizar las infecciones. Si se van a utilizar antibióticos, evite los que tienen efectos tóxicos potenciales y requieren biotransformación hepática para su eliminación, como el cloranfenicol. Debe evitarse la tetraciclina debido a su acción antianabólica y los efectos adversos sobre el desarrollo de huesos y dientes.

Los antibióticos preferidos son las penicilinas y cefalosporinas, que exhiben un alto margen de seguridad y son bactericidas.

Recomendamos un enfoque conservador, siguiendo las pautas establecidas durante los estudios realizados en las otras especies domésticas.

Existen grandes lagunas en nuestro conocimiento, la extrapolación de los experimentos científicos de una especie a otra puede ser peligroso. A menudo es mejor confiar en un fármaco con una larga historia de seguridad en lugar de uno cuestionable más allá de un resultado halagador en algún experimento científico.

 

 

Tabla 1

Drogas contraindicadas durante la preñez

 

Tabla 2

Medicamentos que no han demostrado ser seguros para su uso durante el embarazo pero no están necesariamente contraindicados

 

Nota: Los medicamentos incluidos en esta tabla han sido responsables de malformaciones congénitas en una especie de animal de laboratorio, o no hay información sobre su uso durante el embarazo.

 

Tabla 3

Drogas que han probado ser seguras durante la preñez

 (*) (solamente segunda mitad de la gestación)  (**)(no los de larga acción)

 

Nota: Los fármacos incluidos en esta tabla se estudiaron para determinar la teratogenicidad en animales de laboratorio con resultados negativos. No ha habido informes de efectos nocivos resultantes de estos medicamentos cuando se administran durante el embarazo.

 

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VER:

-Medicación durante la preñez y en los neonatos - Primera Parte

-Tratamiento durante la preñez y en los neonatos - Segunda Parte