Existen diferencias fisiológicas entre la hembra preñada y la no preñada que influyen en la absorción, distribución, metabolismo y excreción de fármacos y otros compuestos. Estas diferencias influyen en la eficacia terapéutica de los fármacos administrados a la hembra grávida.

La mayoría de los medicamentos atraviesan la placenta, lo que hace que el embrión o el feto en desarrollo sea un receptor involuntario de medicamentos administrados durante la gestación.

Los efectos adversos de las drogas en el embrión y feto pueden ocurrir en cualquier momento de la preñez.

Hay factores que hacen que haya diferencias en el metabolismo, excreción y la distribución de las drogas durante el periodo neonatal y que influyen en la terapia de las enfermedades neonatales.

 

Tratamiento con drogas durante la preñez

Efecto sobre la madre

Alteraciones fisiológicas y farmacocinéticas en el embarazo

Durante la gestación, hay una disminución de la motilidad gastrointestinal y disminución de la secreción de ácido gástrico. Esto disminuye la absorción de débiles ácidos y aumentan la absorción de bases débiles en el estómago.

La motilidad gástrica disminuida retrasa el vaciamiento gástrico y a consecuencia retrasa la tasa de absorción de algunas drogas.

El tiempo de transito más prolongado en el intestino aumenta la absorción de fármacos poco solubles.

En las hembras gestantes, hay una disminución de la unión a proteínas de los fármacos debido a la disminución de la albumina en el plasma y una menor afinidad de la unión de las drogas a las proteínas. Esto aumenta el volumen de distribución de muchos fármacos y reduce concentraciones plasmáticas de dichos fármacos.

Las concentraciones más bajas del fármaco en la sangre también pueden resultar de un aumento en la depuración de las drogas.

En particular, hay un mayor clearence de medicamentos que dependen principalmente de los mecanismos renales para su eliminación.

El incremento del gasto cardíaco y aumento posterior del flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular (TFG) han demostrado ser responsables de la disminución de las concentraciones séricas de algunos antibióticos en las hembras gestantes.

El clearence de creatinina puede aumentar hasta un 50 % en las hembras preñadas en comparación con las no preñadas. Los medicamentos que dependen de la biotransformación hepática (metabolismo) pueden tener disminución de las concentraciones plasmáticas durante la preñez.

Se cree que la alta concentración de progesterona durante el embarazo induce las enzimas microsomales hepáticas responsables del metabolismo de los fármacos.

El clearence hepático de fármacos se incrementa también como consecuencia del aumento del flujo sanguíneo a nivel hepático.

La importancia terapéutica de estos cambios a nivel renal y hepático no han sido bien documentados en medicina veterinaria, pero se debe considerar que concentraciones subterapéuticas del fármaco como causa de la falta de respuesta a las dosis estándar. Por ejemplo, son necesarias dosis más altas de algunos antibióticos como penicilina, cefalosporina y aminoglucósidos para alcanzar concentraciones sanguíneas terapéuticas debido al aumento del clearence renal. Una hembra gestante puede requerir dos veces la dosis de gentamicina que necesitaría una hembra no gestante.

Las concentraciones plasmáticas de digoxina y anticonvulsivantes también pueden ser más bajas, resultando en concentraciones subterapéuticas. Esto requiere de un aumento de la dosis para algunas hembras y control de la concentración plasmática del fármaco.

 

Perra durante el período de gestación de aproximadamente 63 días. (Kai)

 

Efectos adversos de los medicamentos en la madre durante el embarazo

Cuando un veterinario administra un medicamento a un animal preñado, la preocupación suele ser por el feto en desarrollo; sin embargo, la madre puede tener mayor riesgo de efectos adversos durante la preñez.

La Tetraciclina ha causado insuficiencia hepática fulminante en hembras preñadas debido a la inhibición de la síntesis de proteínas y la disminución de la formación de lipoproteínas, que lleva a la acumulación de grasa dentro del hepatocito y la esteatosis hepática.

Los cambios hepáticos parecen estar relacionados con la dosis y pueden verse agravados por la disminución de la función renal.

La administración de estolato de eritromicina durante la gestación se ha asociado con una hepatotoxicidad colestásica reversible. Se desconoce el mecanismo. Si es necesaria la terapia con antibióticos durante preñez, recomendamos que otras sales de eritromicina (por ejemplo, estearato, o etilsuccinato) o los antibióticos penicilina o cefalosporina que tienen una baja incidencia de efectos adversos.

 

Transferencia placentaria de fármacos

La transferencia placentaria de fármacos no se ha evaluado en animales pequeños ni en seres humanos debido a problemas técnicos (y éticos). Por lo tanto, confiamos en información recopilada de estudios realizados en roedores, conejos, cabras y oveja.

Miller y colaboradores señalaron que "no existe una placenta única que se puede utilizar fácilmente como modelo para definir estructuras o funcionales características aplicables a todas las especies".

El tipo de placentación puede afectar el transporte de medicamentos o productos químicos de la madre al feto. Sobre la base del número de capas de tejido interpuestas entre la madre y el feto, las placentas del perro y del gato se caracterizan por ser endoteliocoriales.

Otras especies domésticas se han clasificado como epiteliocoriales y sindesmocoriales. El número de capas a través de las cuales los materiales deben pasar llegar al feto formó el concepto de "barrera placentaria"; sin embargo, es ahora claro que el número de capas de células que intervienen en la circulación entre la madre y el feto tiene relativamente poca relación con el transporte de moléculas a través de la placenta.

La transferencia de fármacos a través de la placenta depende de los siguientes factores:

(1) Dosis y frecuencia del fármaco administrado a la madre;

(2) Volumen de distribución del fármaco;

(3) Tasa de eliminación de drogas por la madre;

(4) Unión de los fármacos a proteínas plasmáticas;

(5) Metabolismo de fármacos por la placenta;

(6) Flujo de sangre a la placenta;

(7) Tasa de difusión del fármaco; y

(8) Envejecimiento de la placenta.

La tasa de difusión a través de la membrana placentaria, a su vez, se rige por las leyes que gobiernan el transporte a través de cualquier membrana biológica, que está descrito por la ley de Fick:

Tasa de difusión a través de la placenta= dQ /dt = KA (Cm-Cf) / X

Donde X = espesor de la membrana (placentaria); K = constante de difusión; A= área de superficie de la membrana; y Cm - Cf = la diferencia entre la concentración plasmática del fármaco en la madre y concentración plasmática fetal del fármaco (gradiente de concentración).

K, la constante de difusión, es una característica del fármaco y es determinada por la solubilidad en lípidos de la molécula. La solubilidad de los lípidos está influenciada por ionización del fármaco. Las moléculas no ionizadas se difunden a través de las membranas lipídicas más fácilmente que las moléculas ionizadas.

El pH de los fluidos maternos es más alcalino que el de los fluidos fetales, lo que resulta en una concentración de bases (por ejemplo, atropina, clorpromazina, epinefrina, propranolol) en el lado fetal de la placenta, mientras que los ácidos débiles (por ejemplo, penicilina, ampicilina, aspirina, furosemida) atraviesan la placenta muy lentamente, incluso en presencia de un gradiente de concentración pronunciado.

El tamaño de la molécula también influye en el valor de K; sin embargo, el tamaño por lo general, no es un factor crítico, ya que la mayoría de los medicamentos por sí mismos tienen un peso inferior a 500.

La unión fármaco-proteína aumentará en gran medida el tamaño de la molécula y disminuirá el transporte a través de la placenta.

La unión proteína/droga no es necesariamente igual en el feto y la madre. De hecho, hay diferencias en la unión fármaco-proteína incluso entre hembras embarazadas y no embarazadas.

Para algunos medicamentos, los tejidos fetales como hígado, músculo, y el plasma pueden tener mayor afinidad de unión a tejidos que el tejido materno o las membranas placentarias, lo que influye en la concentración de drogas unida a proteína en el feto.

Debería ser evidente a partir de esta discusión que no existe una verdadera "barrera placentaria". La transferencia de fármacos a través de la placenta al feto es dependiente de los mismos factores que influyen en la transferencia a moléculas a través de cualquier membrana biológica.

El médico veterinario debe considerar que cualquier medicamento administrado a una hembra durante el embarazo tiene la capacidad de cruzar la placenta y se puede esperar que tenga efectos sistémicos en el feto.

 

Los neonatos junto a la madre. (Kai)

 

En las próximas entregas seguiremos desarrollando este interesante tema.

 

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