jueves 28 de mayo de 2020 - Edición Nº455
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TRABAJO CIENTÍFICO

Las razones del porqué montelukast y leflunomida podrían ser parte del tratamiento para el COVID-19

La autora de este estudio es la Médica Veterinaria Anestesista Lorena Sosa Domínguez, quien expone su trabajo científico completo, en respuesta a la atención suscitada por miles de Veterinarios de todo el mundo, luego de que fuera publicada una resumida presentación en este mismo medio.


Por:
Lorena Sosa Domínguez - Médica veterinaria Anestesista Reg. Profesional 4404 PY
  lorena.sosadominguez@gmail.com

 

Antileucotrienos (MONTELUKAST) como coadyuvante en prevención de distrés respiratorio agudo e inmunomoduladores (LEFLUNOMIDA) para disminuir la intensidad de la respuesta inflamatoria aguda sistémica y disminución o inhibición de la replicación viral en infección por COVID-19.

 

23 de abril del 2020, Villa La Angostura Argentina.

 

Este es el documento completo del trabajo que he realizado.

Es un informe donde expongo las razones que me llevaron a proponer estos 2 fármacos como parte del tratamiento de esta infección causada por el COVID-19.

Para hacer este informe, realicé una búsqueda y lectura completa de todas las publicaciones científicas, confeccionadas hasta la fecha sobre temas que pudieran tener relevancia para mi trabajo, además de mi propio razonamiento médico y experiencia en la clínica diaria.

Hasta que los investigadores encuentren una vacuna efectiva contra este nuevo coronavirus y pueda ser distribuida a nivel mundial pasará un tiempo, que pueden ser meses o años, aún con los grandes esfuerzos que se están haciendo a nivel mundial.

Es así, que los médicos en todo el mundo deberán encontrar protocolos terapéuticos acertados que disminuyan la gravedad de la enfermedad causada por el COVID-19 y salven la mayor cantidad de vidas, con la menor cantidad de efectos secundarios posibles.

Los profesionales en el ámbito de la salud que estamos en la clínica diaria sabemos que cada paciente es único.

¿Qué significa esto?

Que, aunque los fármacos se produzcan con las especificaciones de uso recomendadas en base a estadísticas poblacionales, son los médicos los que adaptan estos fármacos a cada individuo y su situación en particular.

Por supuesto que se tiene en cuenta el mecanismo de acción, dosis recomendada y uso para el que fue lanzado al mercado médico.

Pero aun así muchas veces se deben adaptar los protocolos a cada paciente debido a que algunas personas responden mejor a una droga, una combinación de la misma o a diferentes dosis.

Con esto quiero decir, que estoy al tanto de que grandes médicos e investigadores en el mundo están testeando diferentes fármacos, y seguramente varios de ellos tendrán resultados favorables, sin embargo, tener otras opciones nunca restan; al contrario, suman esfuerzos.

Realmente espero que este informe sea tomado en cuenta por la comunidad médica, y si es posible, puedan realizar un trabajo de campo con estos fármacos para comprobar su eficacia.

Este informe consta de 3 partes, una introducción con conceptos y temas que creo son importantes de exponer antes de hablar de los fármacos en sí.

Un resumen con una compilación de toda la información científica que creí relevante sobre el montelukast y la leflunomida.

Y una conclusión con las razones que me llevaron a pensar en estos fármacos como parte del tratamiento en la infección por COVID-19.

Este es mi pequeño aporte como parte del sistema de salud siendo médica veterinaria Anestesista; como todos, deseo que esta Pandemia termine, y con la menor cantidad de muertes posible.

Lorena Sosa Domínguez

 

 

INTRODUCCIÓN

 

CORONAVIRUS - RECEPTORES Y REPLICACIÓN VIRAL

Los coronavirus son partículas de 120 a 160 nm con envoltura, que contienen un genoma no segmentado de ARN formada por una cadena simple de ribonucleótidos, ribosa, fosfato y una de las cuatro bases nitrogenadas (adenina, guanina, citosina y uracilo).

El nuevo coronavirus SARS-CoV-2 más conocido como COVID -19 tiene la capacidad de unirse principalmente a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA 2), mismo receptor que su antecesor el SARS-CoV, por lo que se propaga mayormente por el sistema respiratorio.

La glicoproteína S en la superficie del coronavirus tiene la capacidad de unirse al ECA 2 en la superficie de las células. Después de la fusión de membrana, el ARN del genoma viral se libera en el citoplasma, y el ARN no recubierto traduce dos poliproteínas que codifican proteínas no estructurales y forman un complejo de replicación-transcripción en vesículas de doble membrana.

Un conjunto de estos complejos subgenómicos codifican proteínas accesorias y proteínas estructurales por mediación del retículo endoplasmático y el aparato de Golgi.

El ARN genómico recién formado, proteínas nucleocáptidas y glicoproteínas envolventes ensamblan y forman brotes de partículas virales.

Por último, las vesículas que contienen virión se fusionan con la membrana plasmática para liberar el virus.

Ya mencionamos la afinidad del nuevo SARS-CoV 2 por las enzimas convertidoras de angiotensina (ECA 2).

Sin embargo, otros coronavirus como ser el felino, el porcino e incluso otros coronavirus humanos tienen la capacidad de utilizar como receptor a la Aminopeptidasa N, también llamada CD13, una glicoproteína tipo II, que se expresa como un dímero de la superficie celular de las células epiteliales del riñón, intestino, vías respiratorias, granulocitos, monocitos, fibroblastos, células endoteliales, barrera hematoencefálica y membranas sinápticas en el sistema nervioso central.

 

EL SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONA

Regula la hemodinámica cardiovascular y el balance de electrolitos en los líquidos corporales.

La enzima convertidora de angiotensina 1 (ECA1) y la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA 2) son producidas principalmente en el pulmón, el sistema nervioso central y el riñón.

La ECA 1 convierte la angiotensina I en angiotensina II potente vasoconstrictor como principal función.

La ECA 2 es una proteína integral de la membrana que degrada la angiotensina II.

En las glándulas suprarrenales, la angiotensina II estimula la secreción de la hormona aldosterona, que produce reabsorción de sodio y agua, estimulando la excreción de potasio provocando un aumento de la presión arterial.

Posteriormente, la angiotensina II sufre una degradación a angiotensina III por medio de las Angiotensinasas.

Las angiotensinasas son aminopeptidasas que intervienen en el metabolismo de la Angiotensina II, III, IV y 2-10.

La Angiotensina IV tiene un papel importante en la regulación de flujos sanguíneos locales, incluido el cerebral.

La Ang 2-10 se opone al efecto vasoconstrictor de la angiotensina II.

 

PROTEINA TIROSINA QUINASA

Las proteínas tirosina quinasa son un grupo de enzimas que catalizan la transferencia de un grupo fosfato de la molécula de ATP para un residuo de tirosina presente en un sustrato proteico.

La fosforilación de residuos de tirosina modula la actividad enzimática y crea lugares de unión para el reclutamiento de proteínas de señalización.

 

Receptores de tirosina quinasa

Los receptores de tirosina quinasa son glicoproteínas transmembranales que activan vías de señalización dentro de las células, que conducen a la proliferación, a la diferenciación y a la migración celular.

Están involucradas en diversos procesos celulares:

1)     Crecimiento y diferenciación celular.

2)     Modificación de las histonas (proteínas con carga positiva que estabilizan el ADN con carga negativa neta en el núcleo).

3)     Vías de señalización de la inmunidad innata y adaptativa.

4)     Rutas de transducción de señales en el citoplasma, asociadas a:

a)     Receptores tipo 1 (hormona de crecimiento, prolactina, eritropoyetina, trombopoyetina).

b)     Receptores tipo 2 (IFNα, IFNβ, IFNδ, interleucinas).

La actividad de la tirosina quinasa en el núcleo implica el control del ciclo celular, y las propiedades de los factores de transcripción implicada en la inducción de la mitosis en una célula.

El desbalance de la actividad de la tirosina quinasa está involucrado en enfermedades relacionadas con inflamación, tanto local como sistémica, por ejemplo, aterosclerosis, psoriasis, sepsis, shock séptico, y cáncer.

Las tirosinas quinasas, tienen un papel importante en la activación de los linfocitos. Además, son funcionales en la mediación de las rutas de comunicación en tipos de células, tales como cromafines suprarrenales, plaquetas, y células neuronales.

 

ACIDO ARAQUIDONICO y LEUCOTRIENOS

El ácido araquidónico (AA) es el precursor de eicosanoides, que por acción de enzimas incrementan su producción cuando el organismo se enfrenta a agentes patógenos o traumáticos. Los eicosanoides ejercen acciones relacionadas con la inflamación, como pro o antiinflamatorios.

Los eicosanoides son:

a) prostanoides (tromboxanos y prostaglandinas) por acción de las ciclooxigenasas.

b) leucotrienos y lipoxinas, generados por acción de las lipoxigenasas

c) ácidos hidroeicosatetraenoicos y los ácidos epoxieicosatrienoicos a partir de la acción del citocromo P 450.

El paso del ácido araquidónico a los leucotrienos y las lipoxinas esta mediado por enzimas llamadas lipoxigenasas (LOX).

Existen varias LOXs de las cuales la 5-LOX; 12-LOX; 15-LOX son las tres principales enzimas involucradas, que están presentes en leucocitos, plaquetas, y células endoteliales respectivamente.

La enzima 5-LOX es responsable de la formación de sustancias anafilácticas de reacción lenta, entre ellas los leucotrienos C4, D4 y E4 (LTC4, LTD4, LTE4) y factores quimiotácticos de neutrófilos y eosinófilos. El leucotrieno B4 (LTB4) es un compuesto pro-inflamatorio generado por neutrófilos, macrófagos y mastocitos.

La 5-LOX convierte el AA en el ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que por deshidratación genera un compuesto inestable, el leucotrieno A4 (LTA4), que a su vez es convertido en leucotrieno B4 (LTB4) por acción de la enzima LTA4 hidrolasa o, en LTC4 por acción de la enzima γ-glutamil-S-transferasa.

Luego, por metabolización del LTC4 en manos de la γ-glutamil-transpeptidasa se genera el LTD4, que es a su vez modificado molecularmente por una dipeptidasa para originar el LTE4.

En cuanto a la actividad biológica, los Leucotrienos son mediadores lipídicos que intervienen en procesos inflamatorios e inmunológicos.

 

Se describieron cuatro tipos de receptores para los leucotrienos.

Dos tipos de receptores llamados CysLT1 y CysLT2 cuyos ligandos son los cisteinil leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, involucrados en diferentes procesos como ser reacciones de hipersensibilidad inmediata, que genera broncoespasmos por ser agentes desencadenantes de la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y edema de pulmón ya que incrementan la permeabilidad vascular y contraen las células endoteliales de la microvasculatura.

Los otros dos tipos de receptores son los llamados BLT1 y BLT2 cuyo ligando es el leucotrieno LTB4, un potente agente quimiotáctico para neutrófilos, macrófagos y eosinófilos, siendo todas ellas células involucradas en procesos inflamatorios.

Resumiendo, los leucotrienos son importantes mediadores en procesos inflamatorios sobre todo los relacionados directamente con una exacerbación de la respuesta inmune, por ejemplo, poliartritis inmunomediada, asma bronquial, rinitis alérgica, cáncer, artritis reumatoide, etc., mientras que las lipoxinas están relacionadas con acciones anti-inflamatorias.

 

 

RESUMEN

 

SARS-CoV2 – clasificación y receptores

Los coronavirus causan principalmente infecciones respiratorias y gastrointestinales.

Se clasifican genéticamente en cuatro géneros principales: Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus

El coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave (SARS-CoV), (SARS-CoV-2) y el coronavirus del síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS-CoV) pertenecen al género Betacoronavirus.

El SARS-CoV-2 o COVID-19 se propaga principalmente a través de las vías respiratorias, pero también fue aislado en hisopos tomados de muestras de materia fecal y sangre, lo que indica la posibilidad de transmisión de múltiples rutas.

La proteína ECA2 es el receptor principal y se presenta en abundancia en células epiteliales alveolares pulmonares y enterocitos del intestino delgado, demostrado en estudios realizados en pacientes infectados por COVID-19.

Tomando en cuenta los receptores de otros coronavirus, tanto humanos como animales, no podemos descartar complemente que este virus no utilice otros receptores aparte del ECA 2.

Por ejemplo, la aminopeptidasa N, muy similar en estructura química a la ECA2.

 

Respuesta inmune frente al SARS-CoV-2

La respuesta inmune es vital para el control y la resolución de las infecciones por coronavirus.

Generalmente las personas sanas y jóvenes que se contagian con este virus desarrollan anticuerpos capaces de eliminar el virus del organismo y presentan enfermedad con sintomatología leve a moderada sin mayores complicaciones.

Las patologías preexistentes en las personas ya sean jóvenes o mayores, pero sobre todo en estos últimos, como diabetes, hipertensión, patologías cardiacas y patologías autoinmunes, dejan al organismo en un estado de inflamación crónica, y pone en alerta constante al sistema inmunológico, por estrés e intento del organismo de llegar a un equilibrio.

En estos pacientes el COVID-19 causa una respuesta inflamatoria grave mediada por el sistema inmune que desencadena una tormenta de citoquinas en el cuerpo.

La infección causada por el anterior coronavirus del SARS en el 2011 demostró mediante medición de citoquinas que un alto nivel de interleucinas -6 y MCP-1 está estrechamente relacionada con la replicación del virus y la gravedad de la enfermedad.

En este nuevo coronavirus COVID-19 la inmunopatogénesis de las complicaciones más graves son las mismas, es decir, las personas con patologías preexistentes, principalmente mayores de 60 años con diabetes, patologías cardiacas e hipertensión son más propensos a presentar la forma grave de la enfermedad que incluye distrés respiratorio agudo, metahemoglobinemia, microtrombos o coagulación intravascular diseminada (CID), shock séptico y muerte.

También tomando en cuenta los receptores de la entrada y replicación de otros coronavirus que son las aminopeptidasas, estas podrían también funcionar como receptor del nuevo SARS-CoV-2.

Estas aminopeptidasas como la ECA 2 están presentes en el sistema nervioso, es por esto que resulta bastante lógica la hipótesis de afectación del sistema nervioso en algunos pacientes.

Esto haría mucho más difícil o directamente no viable desconectar a los pacientes del ventilador mecánico, si el centro regulatorio de la respiración es afectado.

Si las aminopeptidasas en general, además de la ECA 2 son afectadas por el virus, se explicaría mejor la tormenta de citoquinas que se produce mediada por el desbalance del sistema inmunológico, no olvidar que incluso estas aminopeptidasas contribuyen en la regulación de esta respuesta inmune.

Hasta la fecha de la publicación de este informe no se ha encontrado un estudio científico que pruebe esto.

 

Implicación de los INHIBIDORES DE LA ENZIMA CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA en la patología presentada en pacientes mayores infectadas por COVID-19.

 

Gran parte de los pacientes mayores que presentan la enfermedad en forma grave son paciente que toman medicamentos para regular la presión arterial, por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de los receptores de angiotensina II.

Estos fármacos inhibidores de la Enzima convertidora de angiotensina actúan sobre la ECA 1 y no sobre la ECA 2.

Esto da como resultado mayor concentración de ECA 2, lo que facilita la infección por COVID-19 por aumento del número de los receptores del virus.

La ECA 2 sobre expresada en el pulmón resulta en mayor inflamación y permeabilidad vascular.

La activación de AT1R (receptor de la ECA1) y el AT2R (receptor de la ECA2) en exceso conducen a mayor producción de mediadores proinflamatorios como la interleucina-8 e interleucina-6.

Los efectos de la ECA 1 sobre la angiotensina II generan hipertensión dificultando el paso de sustancias proinflamatorias a través de la pared de los vasos sanguíneos, mientras los efectos de la ECA 2 generan hipotensión facilitando el paso de estas sustancias inflamatorias.

Esta situación aumenta las posibilidades de desarrollar Edema de pulmón.

Sabemos que el sistema renina angiotensina aldosterona al cabo de un tiempo bajo tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, encuentra una ruta diferente a la principal para estimular la aldosterona (escape de aldosterona).

Por lo tanto, es muy posible que las angiotensinasas se expresen en mayor cantidad al igual que la ECA 2 en el organismo de personas con patologías que cursan con hipertensión y utilizan inhibidores de la ECA o receptores ARA II.

Si esto es correcto el virus tendría muchas más posibilidades de encontrar un numero de receptores con estructuras químicas similares en donde replicarse sobre todo a nivel del pulmón e incluso sistema nervioso.

Situaciones como distrés respiratorio agudo, coagulación intravascular diseminada y falla cardiaca están involucradas en los casos de muerte en pacientes mayores de edad con patologías preexistentes como diabetes e hipertensión.

Estos pacientes en su mayoría son tratados con fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina o antagonistas de receptores de angiotensina II.

Todo lo citado anteriormente explicaría porque este virus ataca principalmente de forma más grave a personas mayores de edad y no a niños.

Es decir, no es la falta de maduración del sistema inmunológico lo que lleva a este virus a generar patologías graves que incluso lleven al paciente a cuidados intensivos o la muerte.

Por un lado, la inflamación crónica generada por patologías preexistentes en personas mayores, y por el otro, la expresión en mayor cantidad de ECA 2 y angiotensinasas (receptores del virus) por el uso prolongado en el tiempo de fármacos inhibidores de la ECA crea un desbalance en el sistema inmunológico.

Esta situación llevaría al organismo del paciente a generar una respuesta exagerada del sistema inmunológico ante un patógeno con alta tasa de contagio y replicación viral aumentada por el excepto de receptores.

 

Fármacos a prueba ante infecciones por COVID -19 con cuadros graves.

Esta clara la necesidad de utilizar ventiladores mecánicos en los casos en donde el distrés respiratorio es grave.

Sin embargo, como se trata de distrés respiratorio como consecuencia de una complicación por proceso infeccioso, la utilización de un ventilador mecánico, aunque sea utilizado por un profesional capacitado en su manejo, no siempre garantiza que el paciente saldrá exitoso.

Las reacciones del sistema inmunológico enfrentado a un patógeno, (en este caso virus y posibles coinfecciones bacterianas) que iniciaron la inflamación aguda y llevaron al paciente al distrés respiratorio grave, podrían seguir avanzando hasta llevar al mismo a un estado séptico.

El estado séptico en un paciente puede llevar al organismo a múltiples situaciones, entre ellas la coagulación intravascular diseminada, falla cardiaca y muerte.

Es ahí en donde radica la importancia de encontrar fármacos que prevengan la aparición de estas complicaciones, o por lo menos, disminuir la presentación de las mismas.

El escenario ideal sería encontrar un fármaco que no solo module la respuesta del sistema inmunológico, sino que detenga la replicación viral dándole al organismo la oportunidad de eliminar el virus.

Varios antivirales y medicamentos están bajo investigación hoy en día.

Generalmente cuando las complicaciones aparecen estos fármacos se utilizan junto a antibióticos, y otros fármacos de soporte por ejemplo los antipiréticos para disminuir la fiebre.

 

Cito algunos de los fármacos que están siendo probados:

-Inhibidores de Proteasas e inhibidores de transcriptasas reversa.

Los primeros impiden nuevos ciclos de infección a otras células, pero no actúan sobre la replicación viral en células ya infectadas, como si lo hacen los inhibidores de transcriptasa reversa de nucleósidos y no nucleósidos.

No están exentos de toxicidad.

Además, existen mutaciones primarias y secundarias en el virus que generan rápida resistencia a estos fármacos.

-Methotrexato.

Inhibe competitivamente la reductasa de ácido fólico, evitando la reducción del dihidrofolato al tetrahidrofolato y afectando a la producción de purinas y pirimidinas con actividad inmunosupresora, debido a los efectos sobre la replicación de los linfocitos T.

Este fármaco está catalogado en medicina humana como medicamento de alerta alta (medicamentos que requieren salvaguardias especiales para reducir el riesgo de errores).

En veterinaria es un fármaco utilizado para ciertos protocolos oncológicos.

-Corticoides e inhibidores de la Neuramidasa.

El tratamiento sistémico con corticoesteroides utilizados junto a inhibidores de la neuraminidasa para el virus de la gripe como la influenza A, no reportan resultados muy favorables.

 

Entre los fármacos más prometedores parte del tratamiento que proponen en el mundo figuran los siguientes:

-Remdesivir: Fármaco antiviral contra una amplia gama de virus de ARN (incluyendo la infección SARS/MERS-CoV5).

Actualmente está en desarrollo clínico para el tratamiento de la infección por el virus del Ebola y en proceso de prueba contra el COVID-19.

Es un análogo de adenosina, que incorpora cadenas de ARN virales y detiene la replicación viral.

-Cloroquina: La cloroquina es un fármaco del grupo de las 4- aminoquinolinas que se utiliza en el tratamiento o prevención de la malaria, así como en determinadas enfermedades autoinmunitarias, como la artritis reumatoide o el lupus eritematoso sistémico.

-Hidroxicloroquina: Derivada de la cloroquina.

Bloquean la proliferación de linfocitos T, disminuyendo con esto la producción de citoquinas involucradas en la respuesta inflamatoria, IL-1, IL-2, IL-6, IL-17, IL-22, interferón α, γ y factor de necrosis tumoral α., también la inhibición de la activación de células toll – like, específicamente los intracelulares que reconocen ácidos nucleicos (TLR 3, 7, 8 y 9).

Tanto la cloroquina como la hidroxicloroquina son bases débiles, que aumentan el pH de las vesículas de la red lisosomal y trans-Golgi, alteran varias enzimas impidiendo así la replicación viral.

Los antimaláricos pueden producir daño oftalmológico, específicamente a nivel de la retina y con respecto al corazón se han reportado trastornos de la conducción y falla cardiaca como bloqueos de la conducción aurículo ventricular o bloqueos de rama, con compromiso miocárdico que se presenta con un patrón restrictivo e hipertrofia biventricular.

La cloroquina es considerada más citotóxica que la hidroxicloroquina.

-Fármacos como el Nimesulide, la Fluticasona, el Thiabendazole, Photofrin y la Didanosine también están siendo probados.

De entre estos fármacos el único que demostró propiedades antivirales además de antiinflamatorias fue el DIDANOSINE.

El Didanosine es un antagonista de la adenosina quinasa (ADK) y el receptor de interleucina-2 (IL2RA) como objetivos. Es un análogo de dideoxinucleósido utilizado en el tratamiento del VIH.

 

Fármacos que propongo se tengan en cuenta en el tratamiento por COVID-19 - LEFLUNOMIDA Y MONTELUKAST

LEFLUNOMIDA

Hace 2 años se presentó una patología en la clínica, que fue un desafío personal y me llevó a investigar sobre enfermedades inmunomediadas desarrolladas después de infecciones agudas. Investigué la fisiopatología, artículos científicos, tratamientos propuestos en todo el mundo y la disponibilidad de fármacos para tratar estas enfermedades en Sudamérica.

Me encontré con varias patologías inmunomediadas descriptas tanto en el humano como en el canino y centré mi investigación en 2 de ellas:

El pénfigo foliáceo desarrollado después de infección por virus de la influenza A en el humano.

La poliartritis inmunomediada desarrollada después de infección por Erlichiosis en caninos.

Logré utilizar con éxito 3 fármacos inmunomoduladores, la azatioprina, la hidroxicloroquina y la Leflunomida en pacientes caninos con poliartritis inmunomediada por Ehrlichiosis y leishmaniasis.

Particularmente, la hidroxicloquina y leflunomida arrojaron resultados muy buenos que permitieron utilizar dosis mucho menores de corticoides o incluso prescindir de estos, con la consecuente mejoría de síntomas que se evidenció al cabo de pocos días. Cabe destacar que la leflunomida no presento efectos adversos en ningún paciente.

El último caso donde puse en práctica la leflunomida con excelentes resultados constatados no solo por la remisión de la sintomatología del paciente, sino también en pruebas de laboratorio; fue en este año en febrero en un paciente con Anaplasmosis que desarrollo endocarditis mitral por clostridio y luego poliartritis inmunomediada, paciente de mucha complejidad y con patología cardiaca que no presento efectos adversos al fármaco llevando más de 1 mes de tratamiento.

Con respecto al mecanismo de acción, la leflunomida es un fármaco inmunomodulador, actúa a través de su metabolito activo teriflunomida (A77 1726; M1).

Este metabolito inhibe reversiblemente la enzima mitocondrial dihidroorotar deshidrogenasa evitando así la formación de monofosfato de uridina ribonucleótido (rUMP) causando la disminución de la síntesis de ADN y ARN, inhibición de la proliferación celular, y detención del ciclo celular G1. También posee efectos inhibitorios en la replicación viral y la tirosina quinasa.

El efecto citostático es el principal mecanismo de acción de la leflunomida y se produce fundamentalmente sobre los linfocitos T (principales sintetizadores de interleucinas).

Es decir, la leflunomida regula la proliferación excesiva de linfocitos T y su respuesta inflamatoria en el organismo, modulando de esta manera la respuesta del sistema inmunológico.

La leflunomida en la medicina animal se usa para tratar una variedad de afecciones relacionadas con el sistema inmunológico, especialmente en pacientes que son refractarios al tratamiento con medicamentos convencionales o cuando los glucocorticoides están contraindicados.

Las condiciones donde puede ser útil incluyen histiocitosis reactiva sistémica y cutánea, poliartritis inmunomediada, enfermedad inflamatoria intestinal, pancitopenia, vasculitis, síndrome de Evans, meningoencefalitis granulomatosa, y como parte de los protocolos de rechazo de trasplante en perros.

En humanos está bien descripto su uso en pacientes con artritis reumatoide y la más interesante para nuestra investigación, es el uso en pacientes trasplantados con infección de varios virus, actuando no solo como inmunomodulador sino deteniendo la replicación viral por su mecanismo de acción principal.

Nefropatía por el virus del polioma BK, Enfermedad de Kimura, Lupus eritematoso sistémico, Síndrome de Felty, Arteritis de Takayasu, Granulomatosis con poliangeítis, Espondilitis anquilosante, Enfermedad de Crohn, Sarcoidosis, Uveítis, Enfermedad de Still, Cáncer de próstata y pénfigo, han arrojado asimismo resultados prometedores.

La acción principal de la leflunomida es sobre los linfocitos T, tiene efecto antiproliferativo sobre esta célula. Los linfocitos están íntimamente relacionados con la cascada inflamatoria, como las citoquinas, factores de necrosis tumoral y otros.

Queda claro que mayor cantidad de interleuquinas en el organismo es de mal pronóstico para la recuperación de los pacientes.

Las tirosinas quinasas están implicadas en el control de la mitosis celular, tanto así que está relacionada con procesos inflamatorios, locales como sistémicas por ejemplo sepsis, y actúan sobre las vías de señalización de la inmunidad innata y adaptativa y receptores de algunas interleucinas e interferón.

La leflunomida tiene propiedades inhibitorias sobre la tirosina quinasa. Leflunomida tiene propiedades antioxidantes beneficiosas sin efectos citotóxicos en condiciones de hiperoxia, probado en un estudio publicado en el 2018 bajo el título “Leflunomida atenúa el estrés oxidativo en las células endoteliales pulmonares humanas fetales a través de Superóxido Dismutasa 2 y Catalasa”.

Esta propiedad se debe tanto a las propiedades antiinflamatorias por inhibición de la proliferación de linfocitos T y a que la leflunomida aumenta la expresión de enzimas antioxidantes como la quinona deshidrogenasa 1 (NQO1) y el superóxido dismutasa (SOD).

Este estudio habla sobre las propiedades positivas de la leflunomida sobre la displasia broncopulmonar en los bebes prematuros.

Estos bebes cuando nacen están expuestos a suplemento de oxígeno que salva sus vidas.

Sin embargo, esta exposición prolongada en el tiempo a oxígeno lleva a un estrés oxidativo, que interrumpe el desarrollo pulmonar afectando el ensamblaje de la matriz extracelular, la proliferación celular, la apoptosis y la vasculogénesis.

Esto lleva a morbilidades cardiopulmonares.

En otro estudio publicado en el 2013 se investigó a la leflunomida para inhibir la apoptosis de los fibroblastos pulmonares embrionarios humanos infectados por el citomegalovirus humano en donde el resultado fue positivo.

Otra propiedad positiva sobre este fármaco es la acción protectora del corazón con hipertrofia cardiaca, comprobado en un estudio publicado en el 2018.

La infiltración crónica de células T intracardiaca desempeñan un papel importante en el desarrollo de hipertrofia e insuficiencia cardíaca.

La leflunomida en este estudio atenuó la sobrecarga de presión inducida por la hipertrofia cardíaca in vivo, así como la respuesta hipertrófica inducida por agonistas de los cardiomiocitos, previniendo la fibrosis cardiaca.

Esta propiedad se debe principalmente a la supresión de la vía de señalización de la proteína quinasa B.

Otro estudio que podría exponer información interesante sobre la leflunomida fue publicado en el 2010.

Habla de combinar la leflunomida con benazepril un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina para reducir el daño renal en nefropatía diabética.

Este estudio demostró que la leflunomida y el benazepril redujeron significativamente los niveles de expresión de NF-B, TGF-o y TRPC6 en los tejidos renales de ratas con nefropatía diabética, así como la apoptosis celular inducida por alta glucosa.

La leflunomida podría tener un efecto antivírico deteniendo la replicación viral o por lo menos disminuyéndola, puesto que inhibe la formación de pirimidina, y esta es necesaria para la formación de moléculas de citosina, timina y uracilo en las cadenas de ADN y ARN.

Un estudio publicado en el 2010 habla sobre la eficacia de la leflunomida para reducir la activación inmune en infección por VIH-1.

Otro estudio publicado el 2017 habla sobre la leflunomida y la inhibición de la replicación del citomegalovirus y se utiliza cada vez más para tratar estos virus en receptores de pacientes trasplantados de órganos.

 

MONTELUKAST

Montelukast es un fármaco antileucotrieno, antagonista principalmente del leucotrieno D4 en el receptor cisteinil leucotrieno (CysLT) presente en las vías respiratorias.

Los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son derivados del ácido araquidónico, producidos por diversas células como en neutrófilos, eosinófilos, monocitos, mastocitos, macrófagos alveolares, células epiteliales y endoteliales de los vasos pulmonares.

Los fármacos antileucotrienos se dividen en 4 clases con base en el mecanismo de acción: clase I: inhibidores de la FLAP, clase II: inhibidores de la 5-LOX, clase III: antagonistas del LTB4, clase IV: antagonistas de los cisteinil-leucotrienos. El Montelukast pertenece a la clase IV.

En medicina animal se está experimentando con montelukast en el asma felina, patologías de las vías respiratorias superiores, síndrome de enfermedad respiratoria asociada a la dirofilaria y enfermedad inflamatoria intestinal.

Montelukast en Humanos se utiliza para moderar la respuesta inmunológica en patologías como asma, rinitis alérgica y prevención de la broncoconstricción producida por ejercicio o por aspirina.

Disminuye la cantidad y la fuerza en que se presentan los episodios de asma o broncoconstricción, disminuye la producción excesiva de moco en las vías respiratorias, previene la aparición de edemas en casos más graves y reduce la cantidad de corticoides utilizados tanto inhalados como sistémicos.

El distrés respiratorio agudo y edemas pulmonares son las primeras complicaciones graves que presentan los pacientes con COVID-19.

El montelukast podría utilizarse en profilaxis desde el inicio de la presentación de sintomatología en infección por COVID-19, evitando llegar al distrés respiratorio agudo o por lo menos disminuir la intensidad y tiempo de presentación de este, debido justamente a su mecanismo de acción.

Entre las ventajas de este fármaco, se encuentra el rango de edad de utilización, desde niños de 2 años hasta pacientes mayores, así como la baja tasa de efectos secundarios y mínimas interacciones medicamentosas.

Es de vital importancia entender que no afecta la producción de anticuerpos tan necesarias frente a infecciones virales, pero si modula la respuesta exagerada del sistema inmunológico que genera daños en las vías respiratorias.

Cito como más importante el estudio publicado en una revista española de medicina, en la revista archivos de bronco neumología de la sociedad española de neumología y cirugía torácica SEPAR en noviembre del 2019, en donde demostraron que las propiedades positivas del montelukast sobre el distrés respiratorio producido por patógenos bacterianos.

Montelukast, Leukotriene Inhibitor, Reduces LPS-Induced Acute Lung Inflammation and Human Neutrophil Activation¨ - Archivos de Bronconeumología, Volume 55, Issue 11, November 2019, Pages 573-580.

Un estudio publicado el 2019 bajo el título de Efecto de Montelukast en displasia broncopulmonar (BPD) y mecanismos relacionados demostró efectos positivos.

El Montelukast tuvo un efecto protector contra el BPD de ratón inducido por la hiperoxia a través de la inhibición de la inflamación, el estrés oxidativo y la apoptosis de células pulmonares.

El tratamiento con Montelukast redujo significativamente los niveles de TNF-, IL-6 e IL-1 en los tejidos pulmonares de los ratones BPD.

Otro estudio reciente en pacientes de edad avanzada con EPOC en los que se añadió Montelukast documentó una disminución de los niveles séricos de leucotrienos B4 (LTB4) e interleucina-8 (IL-8), así como una disminución en el número de visitas ambulatorias y el número y duración de las hospitalizaciones.

Algunas patologías respiratorias investigadas en donde los antagonistas de leucotrienos además de las citadas arriba tienen respuestas positivas:

-Enfermedad pulmonar intersticial

Los niveles de LTB4 y LTC4 en tejido pulmonar de pacientes con fibrosis pulmonar idiopática son mayores.

También se han notificado niveles elevados de Leucotrienos en el líquido de lavado pulmonar de pacientes con esclerodermia.

-Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Se ha notificado que los niveles de LTB4 son más altos en el esputo de pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Además, la expresión del receptor CysLT1 fue mayor en la mucosa bronquial de pacientes que experimentaron exacerbaciones de la EPOC.

-Hipertensión pulmonar

La expresión de leucotrienos se incrementa en los vasos afectados de pacientes con hipertensión pulmonar.

Además de lo citado sobre el distrés respiratorio, el montelukast tiene otras propiedades investigadas que podrían apoyar el uso de este fármaco como parte del tratamiento del COVID-19.

Algunos estudios hablan de las propiedades protectoras sobre el sistema vascular, el último publicado sobre este tema es del 2019.

Estudios en animales y humanos revelaron que los cisteinil leucotriernos estaban involucrados en la patogénesis de la aterosclerosis y que la vía 5-LOX tiene un papel importante en la formación de Aneurisma aórtico.

Se detectó un aumento de la expresión de cisteinil leucotrienos en lesiones ateroscleróticas humanas.

Estos hallazgos muestran que los cisteinil leucotrienos inducen la liberación de metaloproteinasas matriciales (MMP), incluyendo MMP-2 y MMP-9, así como citoquinas inflamatorias como interleucinas y factor de necrosis tumoral, desde los macrófagos hasta el receptor cisteinil leucotrieno 1.

Estudios demostraron que el montelukast suprimió las expresiones genéticas de las citoquinas inflamatorias en los macrófagos estimulados por el factor de necrosis tumoral-o in vitro y las expresiones genéticas de MMP-2, MMP-9 e interleucina-1.

OBSERVACIÓN IMPORTANTE: todos los estudios citados en este informe se encuentran identificados en la bibliografía y fuente al final del documento.

 

CONCLUSIÓN

Este informe expone los efectos positivos de la utilización de estos fármacos en el protocolo terapéutico en pacientes con infección por COVID-19.

 

MONTELUKAST

 

El Montelukast un fármaco antileucotrieno, podría incluirse en el protocolo de tratamiento en todos los pacientes positivos a COVID-19.

Esta droga podría utilizarse como coadyuvante para prevenir la aparición de complicaciones en la infección por este virus, o por lo menos, disminuir la intensidad con la que se presentan estas complicaciones.

El mecanismo de acción de este fármaco, antagonista de los leucotrienos y sus receptores, con la consecuente implicancia sobre el sistema inmunológico podría interferir con la inmunopatogénesis de diversos procesos inflamatorios.

Este fármaco tiene propiedades que podrían atenuar la inflamación aguda sistémica que lleva a complicaciones como el distrés respiratorio, coagulación intravascular diseminada protegiendo el sistema vascular, e incluso funcionar como coadyuvante en prevención de algunos procesos involucrados en la sepsis.

Esto, sin interferir con la presentación de antígenos a las células especializadas, como los linfocitos para producir anticuerpos, y darle la oportunidad al organismo del paciente a eliminar el virus.

Adicionalmente todos estos beneficios se podrían poner en práctica en pacientes de todas las edades, con o sin patologías preexistentes, prácticamente sin tener efectos adversos ni interacciones con otros medicamentos, desde la presentación de los primeros síntomas o incluso en los pacientes asintomáticos.

 

 

LEFLUNOMIDA

 

En los casos en donde las complicaciones se presentan en forma moderada o grave, y en donde el sistema inmunológico del paciente no logra controlar la replicación viral del coronavirus SARS-CoV-2, la leflunomida es una opción importante como parte del tratamiento.

La leflunomida tiene como mecanismo de acción principal regular la proliferación excesiva de linfocitos T y su respuesta inflamatoria en el organismo, modulando de esta manera la respuesta del sistema inmunológico.

Las personas con patologías preexistentes, como diabetes, hipertensión y patologías cardiacas, sabemos tienen mayores probabilidades de presentar las formas más graves de la patología causada por el COVID-19.

Esto se debe, por un lado, a que estos pacientes expresan mayor cantidad de receptores para este nuevo coronavirus, que facilita su replicación y afectación de todo el organismo.

Este receptor principal de estos coronavirus, tanto el anterior SARS-COV y el nuevo SARS –CoV-2 o COVD-19, es la enzima convertidora de angiotensina 2 (ECA 2), y posiblemente otras moléculas similares como las angiotensinasas.

Y por el otro, están en un estado de inflamación constante que predispone al sistema inmunológico a reacciones exacerbadas, con gran cantidad de sustancias proinflamatorias, que a su vez lleva a complicaciones como fallas multiorgánicas, coagulación intravascular diseminada y la muerte.

Esta droga podría actuar en más de una forma sobre los procesos críticos que se dan en pacientes de riesgo.

La Leflunomida podría presentar propiedades antivirales sobre el SARS-CoV2, ya que inhibe la formación de pirimidinas necesarias para la formación tanto de ADN como de ARN.

La acción antiviral de la Leflunomida está comprobada frente a otros virus, y detener la replicación viral del COVID-19 en pacientes de riesgo es sumamente necesario.

Esta droga tiene un efecto anti proliferativo sobre los linfocitos T, modulando la respuesta aumentada del sistema inmunológico. Frenar esta respuesta lleva a disminuir la cantidad de sustancias proinflamatorias como interleucinas factor de necrosis tumoral y otros.

Todas estas sustancias proinflamatorias están directamente involucradas en la presentación de distrés respiratorio agudo, coagulación intravascular diseminada, afectación del sistema nervioso, falla cardiaca y la muerte.

A todos estos posibles beneficios se suman otras propiedades menos conocidas y en investigación, pero con resultados positivos.

Por ejemplo, la leflunomida aumenta la expresión de enzimas antioxidantes, por lo que podría proteger el daño oxidativo en el sistema respiratorio en los pacientes que ingresen a cuidados intensivos, y precisen ser conectados a un ventilador mecánico, expuestos a oxígeno por un tiempo prolongado.

También este fármaco podría tener efectos protectores sobre el corazón y el riñón en ciertas situaciones de inflamación aguda. A diferencia de otros fármacos que están siendo testeados ahora que presentan alteraciones sobre estos órganos.

Recordemos que los pacientes que presentan complicaciones graves, y en quienes este fármaco podría ser utilizado son pacientes en general mayores de 60 años, que en su mayoría, ya presentan diferentes grados de deterioro cardiaco y renal.

La leflunomida si bien puede presentar efectos adversos en su mayoría son leves y es bien tolerada por los pacientes.

 

Sería imprescindible realizar un estudio de campo para confirmar las ventajas de la utilización de estos fármacos, tanto del montelukast como la leflunomida.

 

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