sábado 15 de agosto de 2020 - Edición Nº534
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M.V. Lorena Sosa Domínguez

El trabajo científico de una Veterinaria que puede ser un aporte al tratamiento del COVID-19

Lorena Sosa Domínguez es Médica Veterinaria Anestesista de Paraguay, actualmente residiendo en Argentina. Como integrante del sistema de salud hace su aporte al tratamiento del COVID-19 con la publicación del siguiente trabajo científico.


Antileucotrienos (MONTELUKAST) como coadyuvante en prevención de distrés respiratorio agudo e inmunomoduladores (LEFLUNOMIDA) para disminuir la intensidad de la respuesta inflamatoria en el distrés respiratorio agudo y disminución o inhibición de la replicación viral en infección por COVID-19.

 

9 de abril del 2020, Villa La Angostura - Argentina.

Este informe espero sea tomado en cuenta por la comunidad médica, es mi pequeño aporte como parte del sistema de salud siendo médica veterinaria Anestesista; como todos deseo que esta Pandemia termine, y con la menor cantidad de muertes posible.

Este informe consta de 3 partes, una breve introducción con la descripción de procesos fisiológicos que se dan en la respuesta inflamatoria y el último estudio sobre la utilización de Montelukast en distrés respiratorio en noviembre del 2019 publicado en España.

El Resumen de los mecanismos de acción tanto del Montelukast como la Leflunomida y las razones que me llevaron a pensar en estos fármacos como parte del tratamiento en la infección por COVID-19.

Y la Conclusión.

 

  M.V. Lorena Sosa Domínguez  /  M.P. 4404  /  lorena.sosadominguez@gmail.com

 

 

INTRODUCCIÓN

 

ACIDO ARAQUIDONICO y LEUCOTRIENOS.

El ácido araquidónico (AA) es el precursor de eicosanoides, que por acción de enzimas incrementan su producción cuando el organismo se enfrenta a agente patógenos o traumáticos. Los eicosanoides ejercen acciones relacionadas con la inflamación, como pro o anti inflamatorios.

Los eicosanoides son:

a) prostanoides (tromboxanos y prostaglandinas) por acción de las ciclooxigenasas.

b) leucotrienos y lipoxinas, generados por acción de las lipoxigenasas

c) ácidos hidroeicosatetraenoicos y los ácidos epoxieicosatrienoicos a partir de la acción del citocromo P 450.

El paso del ácido araquidónico a los leucotrienos y las lipoxinas esta mediado por enzimas llamadas lipoxigenasas (LOX).

Existen varias LOXs de las cuales la 5-LOX; 12-LOX; 15-LOX son las tres principales enzimas involucradas, que están presentes en leucocitos, plaquetas, y células endoteliales respectivamente.

 

La enzima 5-LOX es responsable de la formación de sustancias anafilácticas de reacción lenta, entre ellas los leucotrienos C4, D4 y E4 (LTC4, LTD4, LTE4) y factores quimiotácticos de neutrófilos y eosinófilos. El leucotrieno B4 (LTB4) es un compuesto pro-inflamatorio generado por neutrófilos, macrófagos y mastocitos.

La 5-LOX convierte el AA en el ácido 5-hidroperoxieicosatetraenoico (5-HPETE), que por deshidratación genera un compuesto inestable, el leucotrieno A4 (LTA4), que a su vez es convertido en leucotrieno B4 (LTB4) por acción de la enzima LTA4 hidrolasa o, en LTC4 por acción de la enzima γ-glutamil-S-transferasa.

Luego, por metabolización del LTC4 en manos de la γ-glutamil-transpeptidasa se genera el LTD4, que es a su vez modificado molecularmente por una dipeptidasa para originar el LTE4.

En cuanto a la actividad biológica, los Leucotrienos son mediadores lipídicos que intervienen en procesos inflamatorios e inmunológicos.

 

Se describieron cuatro tipos de receptores para los leucotrienos.

Dos tipos de receptores llamados CysLT1 y CysLT2 cuyos ligandos son los cisteinil leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4, involucrados en diferentes procesos como ser reacciones de hipersensibilidad inmediata, que genera broncoespasmos por ser agentes desencadenantes de la contracción del músculo liso de las vías respiratorias y edema de pulmón ya que incrementan la permeabilidad vascular y contraen las células endoteliales de la microvasculatura.

Los otros dos tipos de receptores son los llamados BLT1 y BLT2 cuyo ligando es el leucotrieno LTB4, un potente agente quimiotáctico para neutrófilos, macrófagos y eosinófilos, siendo todas ellas células involucradas en procesos inflamatorios.

Resumiendo, los leucotrienos son importantes mediadores en procesos inflamatorios sobre todo los relacionados directamente con una exacerbación de la respuesta inmune, por ejemplo, poliartritis inmunomediada, asma bronquial, rinitis alérgica, cáncer, artritis reumatoide, etc., mientras que las lipoxinas están relacionadas con acciones anti-inflamatorias.

 

 

ARTÍCULO PUBLICADO EN LA REVISTA ARCHIVOS DE BRONCONEUMOLOGIA DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE NEUMOLOGIA Y CIRUGIA TORÁCICA SEPAR EN NOVIEMBRE DEL 2019

 

Jaime Eduardo Davino-Chiovatto, Manoel Carneiro Oliveira-Junior, BreAnne MacKenzie, Alana Santos-Dias, Ana Roberta Almeida-Oliveira, Jefferson Comin Jonco Aquino-Junior, Auriléia Aparecida Brito, Nicole Cristine Rigonato-Oliveira, Nilsa Regina Damaceno-Rodrigues, Ana Paula Ligeiro Oliveira, Alessandro Pereira Silva, Fernanda Marciano Consolim-Colombo, Flavio Aimbire, Hugo Caire Castro-Faria-Neto, Rodolfo Paula Vieira.

Montelukast, Leukotriene Inhitor, Reduces LPS-Induced Acute Lung Inflamation and Humaan Neutrophil Activation - Archivos de Bronconeumología, Volume 55, Issue 11, November 2019, Pages 573-580.

 

 

Objetivos

 

Algunos lípidos proinflamatorios derivados de la enzima lipooxigenasa 1 son potentes quimio atrayentes de neutrófilos, este tipo celular tiene una participación principal en el síndrome de distrés respiratorio agudo (SDRA), para el que no hay tratamiento efectivo.

 Considerando los efectos beneficiosos del inhibidor de los receptores de leucotrienos montelukast en otras enfermedades pulmonares, se investigó si este fármaco era capaz de atenuar la inflamación en un modelo de ratón con SDRA y de reducir la activación de los neutrófilos humanos inducida por lipopolisacaridos (LPS).

 

Métodos

 

Se utilizaron 35 ratones C57BL/6 distribuidos en los siguientes grupos: control (PBS) + 24 h, LPS + (24 h [10 μg/ratón]), control + 48 h y LPS 48 h + montelukast (10 mg/kg). Por otro lado, se incubaron neutrófilos humanos con LPS (1 μg/ml) y se trataron con montelukast (10 μM).

 

Resultados

 

La administración orotraqueal de montelukast redujo el número total de células (p < 0,05), de macrófagos (p < 0,05), de neutrófilos (p < 0,01), de linfocitos (p < 0,001) y los niveles totales de proteína en el lavado broncoalveolar (p < 0,05), así como de IL-6 (p < 0,05), CXCL1/KC (p < 0,05), IL-17 (p < 0,05) y TNF-α (p < 0,05).

 

Además, el montelukast redujo los neutrófilos (p < 0,001), los linfocitos (p < 0,01) y los macrófagos (p < 0,01) en el parénquima pulmonar. Asimismo, restauró los niveles de VEGF en el lavado broncoalveolar (p < 0,05) y disminuyó la expresión del receptor LTB4 (p < 0,001) y de NF-κB (p < 0,001), una diana downstream del LPS, en los leucocitos del parénquima pulmonar. Por último, redujo la producción de IL-8 por parte de los neutrófilos humanos estimulados con LPS.

 

Conclusión

En conclusión, el montelukast atenuó de manera eficaz tanto la inflamación pulmonar inducida por LPS en un modelo de ratón con SDRA como en neutrófilos humanos estimulados con LPS

 

 

RESUMEN

 

Distrés respiratorio agudo y fármacos inmunomoduladores.

Uno de los principales mecanismos de lesión pulmonar en el distrés respiratorio agudo, tiene relación directa con una respuesta exagerada del sistema inmunológico.

Estudios histopatológicos de pacientes con distrés respiratorio agudo muestran una importante cantidad de neutrófilos, macrófagos y eosinófilos.

La interacción entre las células endoteliales y estos leucocitos es un proceso fundamental en el desarrollo de distrés respiratorio agudo.

Una vez en el espacio alveolar, los neutrófilos liberan radicales libres, que entre otras características alteran la barrera endotelial, aumentando su permeabilidad a través de la proteincinasa C, proteasas, leucotrienos y otras moléculas pro-inflamatorias como el factor activador de plaquetas.

Los macrófagos alveolares también secretan citocinas, entre las que se incluyen las Interleucinas -1, 6, 8 y 10 y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), que a su vez estimulan la quimiotaxis y activan a los neutrófilos.

Teniendo en cuenta la cascada inflamatoria que se produce en el distrés respiratorio, la utilización de fármacos inmunomoduladores o inmunosupresores representan una oportunidad en el tratamiento de la misma.

Sin embargo, anular o disminuir la respuesta del sistema inmunológico, también puede entorpecer los mecanismos de defensa contra patógenos y reparación de tejidos, más aun, tomando en cuenta que el patógeno inicial que nos preocupa es un virus y necesitamos del sistema inmunológico del paciente para eliminar al virus.

Si bien se presentan varios casos de coinfecciones bacterianas tenemos a disposición varios antibióticos para tratarlas.

Todos estos factores citados nos llevan a buscar alternativas de diferentes fármacos inmunomoduladores, cada uno con sus mecanismos de acción y efectos tanto positivos como adversos y adaptarlos a la situación específica del paciente.

 

MONTELUKAST

Montelukast es un fármaco antileucotrieno, es antagonista principalmente del leucotrieno D4 en el receptor cisteinil leucotrieno (CysLT) presente en las vías respiratorias.

Los leucotrienos LTC4, LTD4 y LTE4 son derivados del ácido araquidónico, producidos por diversas células como en neutrófilos, eosinófilos, monocitos, mastocitos, macrófagos alveolares, células epiteliales y endoteliales de los vasos pulmonares.

Los fármacos antileucotrienos se dividen en 4 clases con base en el mecanismo de acción: clase I: inhibidores de la FLAP, clase II: inhibidores de la 5-LOX, clase III: antagonistas del LTB4, clase IV: antagonistas de los cisteinil-leucotrienos. El Montelukast pertenece a la clase IV.

En medicina animal se está experimentando con montelukast en el asma felina, patologías de las vías respiratorias superiores, síndrome de enfermedad respiratoria asociada a la dirofilaria y enfermedad inflamatoria intestinal.

Montelukast en Humanos se utiliza para moderar la respuesta inmunológica en patologías como asma, rinitis alérgica y prevención de la broncoconstricción producida por ejercicio o por aspirina.

Disminuye la cantidad y la fuerza en que se presentan los episodios de asma o broncoconstricción, disminuye la producción excesiva de moco en las vías respiratorias, previene la aparición de edemas en casos más graves y reduce la cantidad de corticoides utilizados tanto inhalados como sistémicos.

El distrés respiratorio agudo y edemas pulmonares son las primeras complicaciones graves que presentan los pacientes con covid – 19.

El montelukast podría utilizarse en profilaxis desde el inicio de la presentación de sintomatología en infección por covid -19, evitando llegar al distrés respiratorio agudo o por lo menos disminuir la intensidad y tiempo de presentación de este, debido justamente a su mecanismo de acción.

Entre las ventajas de este fármaco, se encuentra el rango de edad de utilización, desde niños de 2 años de edad hasta pacientes mayores, así como la baja tasa de efectos secundarios y mínimas interacciones medicamentosas.

Es de vital importancia entender que no afecta la producción de anticuerpos tan necesarias frente a infecciones virales, pero si modula la respuesta exagerada del sistema inmunológico que genera daños en las vías respiratorias.

 

LEFLUNOMIDA

Hace 2 años se presenta una patología en la clínica, que fue un desafío personal y me llevo a investigar sobre enfermedades inmunomediadas desarrolladas después de infecciones agudas, investigue la fisiopatología, artículos científicos, tratamientos propuestos en todo el mundo y la disponibilidad de fármacos para tratar estas enfermedades en Sudamérica.

Me encontré con varias patologías inmunomediadas descriptas tanto en el humano como en el canino; centré mi investigación en 2 de ellas, en el pénfigo foliáceo desarrollado después de infección por virus de la influenza A en el humano y la poliartritis inmunomediada desarrollada después de infección por Erlichiosis en caninos.

Logre utilizar con éxito 3 fármacos inmunomoduladores, la azatioprina, la hidroxicloroquina y la Leflunomida en pacientes caninos con poliartritis inmunomediada por Ehrlichiosis y leishmaniasis, sobre todo, la hidroxicloquina y leflunomida arrojaron resultados muy buenos que permitieron utilizar dosis mucho menores de corticoides o incluso prescindir de estos, con la consecuente mejoría de síntomas que se evidenció al cabo de pocos días.  Cabe destacar que la leflunomida no presento efectos adversos en ningún paciente.

El último caso donde puse en práctica la leflunomida con excelentes resultados, constatados no solo por la remisión de la sintomatología del paciente, sino en pruebas de laboratorio, fue en este año en febrero en un paciente con Anaplasmosis que desarrollo endocarditis mitral por clostridio y luego poliartritis inmunomediada, paciente de mucha complejidad y con patología cardiaca que no presento efectos adversos al fármaco llevando más de 1 mes de tratamiento.

Con respecto al mecanismo de acción, la leflunomida es un fármaco inmunomodulador, actúa a través de su metabolito activo teriflunomida (A77 1726; M1).

Este metabolito inhibe reversiblemente la enzima mitocondrial dihidroorotar deshidrogenasa evitando así la formación de monofosfato de uridina ribonucleótido (rUMP) causando la disminución de la síntesis de ADN y ARN, inhibición de la proliferación celular, y detención del ciclo celular G1.

El efecto citostático es el principal mecanismo de acción de la leflunomida y se produce fundamentalmente sobre los linfocitos T (principales sintetizadores de interleucinas).

Es decir, la leflunomida regula la proliferación excesiva de linfocitos T y su respuesta inflamatoria en el organismo, modulando de esta manera la respuesta del sistema inmunológico.

La leflunomida en la medicina animal se usa para tratar una variedad de afecciones relacionadas con el sistema inmunológico, especialmente en pacientes que son refractarios al tratamiento con medicamentos convencionales o cuando los glucocorticoides están contraindicados.

Las condiciones donde puede ser útil incluyen, histiocitosis reactiva sistémica y cutánea, poliartritis inmunomediada, enfermedad inflamatoria intestinal, pancitopenia, vasculitis, síndrome de Evans, meningoencefalitis granulomatosa, y como parte de los protocolos de rechazo de trasplante en perros.

En humanos esta bien descripto su uso en pacientes con artritis reumatoide y la más interesante para nuestra investigación, es el uso en pacientes trasplantados con infección por citomegalovirus resistente, actuando no solo como inmunomodulador sino deteniendo la replicación viral por su mecanismo de acción principal.

La leflunomida podría no solo actuar sobre la respuesta inflamatoria aguda causada por el sistema inmunológico que lleva a daños en el sistema respiratorio, sino que podría actuar como antivírico, evitando la replicación viral o disminuyéndola.

Los pacientes más afectados por el COVID-19 son pacientes mayores y/o con patologías pre-existentes. Estas patologías dejan al organismo en un estado de inflamación crónica y pone en alerta constante al sistema inmunológico, por estrés e intento del organismo de llegar a un equilibrio.

 Las enfermedades más citadas son la diabetes, la hipertensión y patologías cardiacas, situación que predispone a estos pacientes a llegar al distrés respiratorio agudo, por los mecanismos fisiopatológicos ya descriptos de inflamación.

Por lo que la propiedad inmunomoduladora de la leflunomida podría tener un efecto muy positivo sobre la progresión del distrés respiratorio agudo, y además reducir el tiempo o dosis del uso de corticoides o prescindir del mismo en algunos pacientes.

La leflunomida podría tener un efecto antivírico deteniendo la replicación viral o por lo menos disminuyéndola, puesto que inhibe la formación de pirimidina, y esta es necesaria para la formación de moléculas de citosina, timina y uracilo en las cadenas de ADN y ARN.

Los coronavirus son partículas de 120 a 160 nm, con envoltura, que contienen un genoma no segmentado de ARN monocatenario (formada por una cadena simple de ribonucleótidos, formado por ribosa, fosfato y una de las cuatro bases nitrogenadas (adenina, guanina, citosina y uracilo).

Está demostrado que leflunomida no presenta los efectos adversos que suelen aparecer con el uso de la hidroxicloroquina o la cloroquina.

Los antimaláricos pueden producir daño oftalmológico, específicamente a nivel de la retina y con respecto al corazón se han reportado trastornos de la conducción y falla cardiaca como bloqueos de la conducción aurículo ventricular o bloqueos de rama, con compromiso miocárdico que se presenta con un patrón restrictivo e hipertrofia biventricular.

 

 

CONCLUSIÓN

 

Este informe expone los efectos positivos de la utilización de estos fármacos en el protocolo terapéutico en pacientes con infección por covid-19.

El Montelukast un fármaco antileucotrieno, podría utilizarse en todos los pacientes desde la presentación de los primeros síntomas. Y más aún en las personas de alto riesgo con patologías pre- existentes, como preventivo del distrés respiratorio agudo prácticamente sin tener efectos adversos ni interacciones con otros medicamentos.

En los casos en donde el distrés respiratorio ya está presente, el Montelukast se podría utilizar combinado a la Leflunomida, un inmunomodulador, disminuyendo así la intensidad y el tiempo de presentación del mismo.

Además, la Leflunomida con su mecanismo de acción principal podría inhibir o disminuir la replicación viral.

Sería imprescindible realizar un estudio de campo para confirmar las ventajas de la utilización de estos fármacos.

 

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